Nifuroksazyd – nowa nadzieja w terapii nowotworów

Czy NFZ rewolucjonizuje leczenie nowotworów poprzez hamowanie STAT3?

Nifuroksazyd (NFZ) to antybiotyk jelitowy o długiej historii klinicznej, który zyskuje nowe znaczenie w onkologii. Początkowo opatentowany w latach 60. XX wieku przez francuską firmę Laboratoires Robert & Carriere SA, był szeroko stosowany jako antybiotyk o szerokim spektrum działania przeciwko zakażeniom bakteryjnym, chlamydiowym i drożdżakom. Przełomem okazało się odkrycie z 2008 roku, kiedy to NFZ zidentyfikowano jako potężny inhibitor czynnika transkrypcyjnego STAT3, co otworzyło nowe możliwości jego zastosowania przeciwnowotworowego. STAT3 to białko uczestniczące w przekazywaniu sygnałów komórkowych i aktywacji transkrypcji, które jest konstytutywnie aktywowane w większości ludzkich komórek nowotworowych.

NFZ wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe poprzez blokowanie cyklu komórkowego. Badania wykazały, że NFZ hamuje przejście komórek z fazy G1-G0 do fazy S poprzez obniżenie ekspresji cykliny D, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego w sposób zależny od stężenia. Ponadto, NFZ indukuje zatrzymanie fazy G2/M i apoptozę komórek, a także hamuje migrację i inwazję komórek nowotworowych. “Nasze badania potwierdzają, że nifuroksazyd znacząco hamuje wzrost guza, redukuje proliferację komórek i przerzuty, jednocześnie indukując apoptozę w modelach mysich z przeszczepami nowotworowymi” – piszą autorzy badania. To wielotorowe działanie czyni NFZ obiecującym kandydatem w terapii przeciwnowotworowej.

Kluczowym mechanizmem działania NFZ jest hamowanie szlaku JAK/STAT3, który odgrywa istotną rolę w procesach fizjologicznych, takich jak wzrost komórek, różnicowanie i odpowiedź immunologiczna. Szlak JAK-STAT uczestniczy w regulacji cyklu komórkowego, przekazywaniu sygnałów cytokinowych i apoptozie. STAT3 jest stale aktywowany w większości ludzkich pierwotnych ognisk nowotworowych i linii komórek nowotworowych, w tym w ludzkiej gwiaździcy, mnogim kostniakomięsaku, raku prostaty, jelita grubego, żołądka, wątroby i piersi. Dysregulacja tego szlaku jest ściśle związana z kancerogenezą i złym rokowaniem w różnych nowotworach, w tym w raku nerki, płuc, szyjki macicy i pęcherza moczowego. Wyniki immunohistochemiczne 149 pacjentów z inwazyjnym rakiem pęcherza moczowego wykazały, że 51,3% z nich miało wysoką ekspresję STAT3.

Czy struktura NFZ umożliwia selektywną blokadę STAT3?

Struktura chemiczna NFZ sprzyja jego działaniu inhibicyjnemu na STAT3. Grupa amidowa NFZ znajduje się w pozycji para hydroksyfenylowej części, co promuje sprzężenie między atomami tlenu karboksylowymi, rodnikami fenylowymi i atomami tlenu hydroksylowymi. Ten układ strukturalny sprawia, że atomy wodoru w części hydroksylowej są bardziej płynne, co czyni NFZ klasycznym inhibitorem STAT3, który może hamować fosforylację JAK/STAT3. NFZ hamuje konstytutywną fosforylację STAT3 poprzez zmniejszenie autofosforylacji JAK, co prowadzi do obniżenia regulacji genu docelowego STAT3, białka szpikowej białaczki komórkowej-1, zmniejszając tym samym aktywność przeżywalności komórek szpiczaka bez wpływu na normalne jednojądrzaste komórki krwi obwodowej.

Badania dokowania molekularnego z wykorzystaniem AutoDock Vina wykazały, że NFZ wiąże się z przestrzenną strukturą STAT3. Gdy NFZ i STAT3 się wiążą (miejsca wiązania Lys591, Glu612 i SER613), może to hamować fosforylację STAT3, a tym samym hamować szlaki transkrypcyjne związane z tym szlakiem. Czy to odkrycie może doprowadzić do opracowania nowych, bardziej selektywnych inhibitorów STAT3 o lepszym profilu farmakokinetycznym? Jakie implikacje może mieć to dla przyszłych terapii celowanych?

Czy NFZ celuje w szlak IL-6/JAK/STAT3 w nowotworach?

NFZ wykazuje również działanie przeciwnowotworowe poprzez szlak IL-6/JAK/STAT3. Interleukina-6 (IL-6), odkryta w 1976 roku, jest glikoproteiną składającą się z 184 aminokwasów i plejotropową cytokiną, która uczestniczy nie tylko w odpowiedzi immunologicznej, ale także w podstawowych procesach takich jak zapalenie, funkcja hematopoetyczna, metabolizm kości i rozwój embrionalny. IL-6 wiąże się z receptorem IL-6, a następnie z receptorem glikoproteiny 130, tworząc heksameryczny kompleks receptorowy przekazujący sygnał. Rekrutowane i aktywowane kinazy JAK fosforylują STAT3, co prowadzi do regulacji genów. Nieprawidłowa ekspresja IL-6 występuje w różnych typach nowotworów i jest związana ze złym rokowaniem klinicznym i przerzutami. W stanach patofizjologicznych IL-6 pośredniczy w zapaleniu i reguluje onkogenne szlaki MAPK, PI3K i JAK/STAT.

W raku piersi szlak IL-6 jest często aktywowany, jednocześnie promując przerzuty raka piersi i tłumiąc przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. NFZ zmniejszał żywotność trzech linii komórek raka piersi: MCF-7, MDA-MB-231 i 4T1, oraz indukował apoptozę komórek nowotworowych w sposób zależny od dawki. Aktywowane rozszczepienie kaspazy-3 i Bax obniżało regulację Bcl-2. NFZ znacząco blokował migrację komórek nowotworowych i fosforylowany STAT3 Tyr705, zmniejszając ekspresję metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej MMP-2 i MMP-9. Hamował wzrost guza i blokował tworzenie przerzutów do płuc u myszy bez wykrywalnej toksyczności.

Nieprawidłowa aktywacja STAT3 ma pozytywny wpływ na raka piersi i indukuje progresję cyklu komórkowego G1, proliferację, działanie antyapoptotyczne, angiogenezę i przerzuty poprzez transkrypcyjną regulację ekspresji genów docelowych. Specyficzna ekspresja STAT3 aktywowała immunosupresyjne komórki supresyjne szpiku naciekające guza (MDSCs), makrofagi związane z guzem (TAM) i komórki T-regulatorowe. STAT3 dodatkowo indukuje ekspresję cytokin i czynników wzrostu, tworząc złośliwą autokrynną parakrynną pętlę sprzężenia zwrotnego dodatniego.

Badania wykazały, że onkostatyna M (OSM) może dodatkowo aktywować szlak sygnałowy IL-6/JAK/STAT3 i promować progresję raka piersi zarówno in vivo, jak i in vitro. OSM i IL-1β synergistycznie indukują dalszą aktywację STAT3 wydzielanego przez IL-6 w komórkach raka piersi z receptorem estrogenowym+ i potrójnie ujemnych. STAT3 i IL-6 mogą dodatkowo aktywować sygnalizację czynnika jądrowego κB (NF-κB) poprzez czynniki jądrowe w raku piersi. IL-6 jest ukierunkowana na ekspresję mRNA IL-6 let-7 miRNA w regionie 3′-nieprzekształconym. Aktywacja NF-κB hamuje let-7 i prowadzi do hiperaktywacji IL-6 i późniejszej aktywacji STAT3.

Jak NFZ wpływa na angiogenezę i komórki macierzyste?

Istotną właściwością NFZ jest jego zdolność do hamowania angiogenezy nowotworowej. Nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji STAT3 jest związana z nadekspresją czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). IL-6/STAT3 jest uważany za regulator rozwoju raka piersi poprzez promowanie sygnałów JAK i angiogennych. NFZ może hamować wzrost raka piersi Ehrlicha in vivo. Samice myszy albinosów otrzymały wstrzyknięcie komórek z raka Ehrlicha, wytwarzających lite guzy Ehrlicha. NFZ był w stanie zmniejszyć masę guza i złagodzić patologię guza. NFZ obniżał regulację IL-6, TNF-α i NF-κb, zwiększał angiostatynę, zmniejszał VEGF guza i obniżał fosforylację STAT3 w sposób zależny od dawki.

Szlak JAK/STAT3 zwiększa liczbę komórek macierzystych raka piersi i oporność na chemioterapię poprzez regulację metabolizmu lipidów. STAT3 jest bezpośrednim celem cytokin zapalnych, a hamowanie szlaku sygnałowego JAK/STAT3 może zmniejszać charakterystykę komórek macierzystych raka piersi i ekspresję wielu genów metabolizmu lipidów.

Czy NFZ ma wielokierunkowe cele molekularne?

Kolejnym celem NFZ jest dehydrogenaza aldehydowa 1 (ALDH1). Badania wykazały, że NFZ celuje w STAT3 i inaktywuje ALDH1, hamując odpowiednio komórki szpiczaka mnogiego i czerniaka. NFZ może być biologicznie aktywowany przez ALDH, który jest wysoko ekspresjonowany w niektórych komórkach inicjujących raka (komórki macierzyste o wysokim poziomie ALDH). Chociaż ALDH2 jest bezpośrednim celem NFZ, aktywność biologiczna NFZ przeciwko ALDH1 przewyższa aktywność przeciwko ALDH2. In vivo lek wiąże się z torbą substratową odpowiednią dla podtypu ald1a 1/A3 z dwoma resztami cysteiny w miejscu aktywnym enzymu, powodując utlenianie i inaktywację enzymu. NFZ selektywnie zabija komórki inicjujące raka o wysokim poziomie ALDH1, które odpowiadają podgrupie o wysokiej tumorogenności. W przeciwieństwie do tego, stwierdzono, że komórki Odero są odporne na NFZ. Eksperymenty in vivo z wykorzystaniem myszy przeszczepionych komórkami czerniaka A375-L2T wykazały, że subpopulacja nowotworowa z wysokim poziomem ALDH1 była wysoce wrażliwa na NFZ, który całkowicie eliminował tę populację in vivo.

NFZ indukuje również programowaną nekrozę komórek i apoptozę poprzez ERG (jeden z rodziny czynników transkrypcyjnych E-twenty-six). NFZ może aktywować różne regulowane szlaki śmierci komórkowej (parthanatos i apoptoza). NFZ wpływa na wiele czynników transkrypcyjnych poprzez sieć interakcji białko-białko związaną z ERG w szlaku sygnałowym MAPK. NFZ może obniżać regulację IL-1, IL-6 i liganda chemokiny z motywem C-C-2 (CCL2). ERG i inne czynniki transkrypcyjne zawierające domeny ETS współpracują z wieloma czynnikami transkrypcyjnymi (białko aktywatorowe-1, czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T, NF-κB) lub białkami w celu regulacji ekspresji genów docelowych.

Po związaniu NFZ z ERG zmienia się przestrzenna konformacja ERG, co uniemożliwia płynne połączenie ERG z polimerazy poli(ADP-rybozy) 1 (PARP1) i innymi białkami. Badacze tacy jak Hossain i Bostwick poprzez nokaut ERG potwierdzili, że NFZ blokował interakcję między ERG a PARP1. NFZ hamował proliferację komórek pozytywnych dla proteazy serynowej przezbłonowej:ERG poprzez interferowanie z ERG lub czynnikami transkrypcyjnymi związanymi z ERG. NFZ ma silniejsze powinowactwo do ERG niż do STAT3 i ALDH1.

NFZ wykazywał silny efekt hamujący na wzrost linii komórek raka prostaty ERG-pozytywnych (VCaP, DU145-ERG), ale nie hamował wzrostu linii komórek ERG-negatywnych (LNCaP, DU145, WPMY). NFZ miał silniejsze działanie hamujące na linie komórkowe z nadekspresją ERG. Różnica IC₅₀ między DU145-ERG a wektorami DU145 wynosiła co najmniej 7-krotność, a dodanie olapalilu zmniejszało hamowanie DU145-ERG przez NFZ co najmniej 10-krotnie. NFZ zwiększał regulację genów związanych z naprawą DNA w komórkach raka prostaty VCaP (BRCA1, grupa komplementacji FA i PARP1), szczególnie PARP1. Inhibitory PARP1 (olapalil) blokowały hamowanie wzrostu komórek VCaP przez NFZ w sposób zależny od dawki. Nastąpił wzrost wewnątrzkomórkowego czynnika zapalnego allograftu, który ostatecznie wytworzył dużą liczbę fragmentów DNA, aby indukować nekrozę komórek.

Jak NFZ oddziałuje na proteazę USP-21 i ubikwitynację?

NFZ celuje również w proteazę specyficzną dla ubikwityny-21 (USP-21). USP to enzym katalizujący deubikwitynację białek i jest zaangażowany w procesy biologiczne związane z zaburzeniami metabolicznymi i proliferacją nowotworów. Nieprawidłowa funkcja USP została powiązana z różnymi chorobami, w tym z dysfunkcją metaboliczną związaną z chorobą wątroby i rakiem. Pewne USP regulują aktywność onkogenów i/lub funkcję supresorów guza, podczas gdy inne wpływają na szlaki związane z progresją guza. W komórkach HepG2 NFZ zwiększał poziomy miR-4458 i nie tylko hamował USP-21 i jego substrat liazę cytrynianową ATP, ale także zwiększał p-kinazę AMP α (docelowy cel funkcjonalny USP-21).

NFZ może być scharakteryzowany przez fakt, że w strukturze chemicznej nifuramidu atomy tlenu grupy nitrowej i atomy tlenu grupy karbonylowej wykazują wyższe gęstości elektronowe ze względu na ich wiązanie w obrębie układu sprzężonego. W rezultacie te atomy tlenu mają zdolność tworzenia silnych wiązań z aminokwasami o przeciwnych ładunkach. Wcześniejsze badania ujawniły również właściwości antyproliferacyjne związków zawierających furan, podczas gdy pochodne nitrofuranu wykazały hamowanie wzrostu guza poprzez mechanizmy zależne od p53, a potencjał przeciwnowotworowy związków amidowych został podobnie potwierdzony. Na przykład, decybuprofen i pochodne amidów hamują proliferację komórek MCF-7, a te pochodne hamują wzrost wielu linii komórek nowotworowych poprzez interakcję z domeną kinazy tyrozynowej ludzkiego receptora 2 czynnika wzrostu naskórka.

Związek USP-21 rozciąga się na regulację komórek macierzystych komórek nowotworowych, które aktywują szlak Wnt w celu wzmocnienia właściwości komórek macierzystych komórek raka trzustki. Ponadto USP21 jest zaangażowany w deubikwitynację łańcuchów ubikwityny połączonych z K48, stabilizując Nanog i utrzymując suchość mysich embrionalnych komórek macierzystych zarówno w środowisku in vivo, jak i in vitro. W raku pęcherza moczowego ekspresja USP21 jest podwyższona i związana ze złym rokowaniem. Co godne uwagi, blokuje ubikwitynację EZH2, tym samym promując proliferację i przerzuty komórek raka pęcherza moczowego. W niedrobnokomórkowym raku płuca USP21 promuje proliferację, inwazję i migrację komórek nowotworowych poprzez szlak YY1/genu gospodarza małego jąderkowego RNA 16. Interakcja USP21 z kinazą MAPK 2 stabilizuje tę drugą, ostatecznie prowadząc do aktywacji ERK1/2 i propagacji sygnałów rakotwórczych w raku wątroby.

Czy połączenie NFZ z innymi terapiami zwiększa skuteczność leczenia?

NFZ wpływa również na mikrośrodowisko guza i odpowiedź immunologiczną. Nekroza komórek i obniżenie regulacji czynników zapalnych spowodowane aktywacją parthanatos przez NFZ mogą zmieniać mikrośrodowisko immunologiczne i wzmacniać odpowiedź immunologiczną. NFZ może zwiększać infiltrację komórek T CD8+ i zmniejszać liczbę makrofagów M2 w raku jelita grubego; odsetek makrofagów M2 (CD11b+F4/80+CD206+) w grupie kontrolnej wynosił 10,2%, odsetek w grupie 25 mg/kg (CD11b+F4/80+CD206+) wynosił 8,6%, a odsetek w grupie 50 mg/kg (CD11b+F4/80+CD206+) wynosił 3,6%. NFZ zmniejszał liczbę komórek supresorowych pochodzących ze szpiku kostnego w komórkach raka piersi i raka jelita grubego oraz zwiększał infiltrację wewnątrzguzową komórek T CD8+.

NFZ wykazuje synergistyczne działanie w terapiach skojarzonych. STAT3 jako cel był w stanie zwiększyć wrażliwość na olaparil. NFZ zmniejszał proliferację komórek in vitro, adenowirus w połączeniu z działaniem onkolitycznym był w stanie wzmocnić efekt terapeutyczny inhibitorów STAT3/5 na raka pęcherza moczowego, a osłabiona salmonella niosąca NFZ i małe interferujące RNA programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) mogła skutecznie hamować rozwój raka okrężnicy.

Połączone stosowanie może poprawić wskaźnik przeżywalności myszy, stymulować silną odporność przeciwnowotworową i poprawić efekt terapeutyczny odporności przeciwnowotworowej. Jego mechanizmy są głównie zaangażowane w regulację immunologiczną i apoptozę. Indukcja liganda 1 programowanej śmierci komórki (PD-L1) osłabiała przeciwnowotworowe efekty radioterapii. Wysoka ekspresja PD-L1 upośledzała przeciwnowotworową funkcję limfocytów T i makrofagów. NFZ był w stanie znacząco hamować indukowaną promieniowaniem regulację w górę PD-L1. Eksperymenty in vivo i in vitro wykazały, że radioterapia w połączeniu z NFZ wzmacniała aktywację limfocytów T i stosunek makrofagów M1, poprawiała przeciwnowotworowy efekt radioterapii i zapewniała synergistyczną strategię leczenia pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym.

In vivo, połączenie NFZ z CpG ODN wykazało efekt terapeutyczny na raka wątroby. NFZ hamował proliferację komórek, indukował apoptozę i hamował migrację oraz inwazję komórek HepG2. Połączenie NFZ i CpG ODN miało znaczący efekt hamujący na wzrost guza u myszy z guzami i prawie nie było skutków ubocznych. Ponadto, leczenie NFZ w połączeniu z CpG ODN znacząco indukowało apoptozę, zwiększało infiltrację limfocytów T CD4+ i CD8+ oraz makrofagów, a także zwiększało proporcję limfocytów T CD4+ i CD8+ w śledzionie myszy z guzami. Połączenie NFZ i CpG ODN zapewnia nową strategię leczenia raka wątroby.

Czy nanotechnologia poprawia dystrybucję NFZ w guzie?

Zsyntetyzowano nowy niestabilny S-2 fosforan lipoproteiny jako antylek dla NFZ, który może być regionalnie selektywnie rozkładany przez obfite enzymy błonowe w komórkach nowotworowych. Cytotoksyczność nanocząstek trójtlenku diazyny samomontujących się do <20 nm została określona za pomocą testu proliferacji MTT. Wyniki wykazały, że substancja ta miała wielokrotne działanie w hamowaniu komórek nowotworowych w porównaniu do proflurazyny. Lokalne stężenie leku znacznie wzrosło, nawet 240-krotnie po złożeniu w nanocząstki, poprawiając lokalne działanie leku i wzmacniając efekt przeciwnowotworowy.

Zsyntetyzowano kopolimer blokowy wrażliwy na katepsynę B/pH o masie cząsteczkowej 92 kDa, który połączono z doksorubicyną (DOX). Kopolimer DOX był następnie ładowany NFZ, tworząc samomontujące się micele współprodukowe (CLM). CLM wykazywały wzorce uwalniania leku w odpowiedzi na podwójną stymulację pH/enzymem i biodegradację enzymatyczną. CLM zmniejszały żywotność mysich komórek raka piersi 4T1 i hamowały migrację oraz inwazję tych komórek in vitro. Po dożylnym podaniu CLM, ich nanoskopowy rozmiar i reaktywność stymulacyjna ułatwiały dostarczanie leków do miejsc guza u myszy. Oba leki miały silny efekt przeciwnowotworowy i przeciwprzerzutowy w przerzutach do płuc pochodzących z 4T1.

Jednocześnie analiza immunofluorescencyjna i immunohistochemiczna tkanek ujawniła wysoki poziom apoptozy, hamowanie ekspresji MMP i zmniejszenie tych wszystkich czynników przyczyniło się do zahamowania przerzutów do płuc. Infiltracja szlaków MMP i MDSC związanych z indukcją masywnych przerzutów została zahamowana w przerzutach do płuc po leczeniu CLM. Ponadto, CLM wykazał doskonałą biokompatybilność z głównymi narządami i zmniejszył kardiotoksyczność doksorubicyny. NFZ ma również działanie ochronne na naczynia krwionośne, przywracając równowagę oksydacyjno-antyoksydacyjną, chroniąc ekspresję syntazy tlenku azotu śródbłonka w śródbłonku i osłabiając ekspresję IL-1β.

Czy NFZ zapewnia bezpieczną terapię przeciwnowotworową?

Ważnym aspektem NFZ jest jego bezpieczeństwo i brak toksyczności narządowej. NFZ został pomyślnie przetestowany pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności w guzach litych w badaniach klinicznych fazy I. Po podaniu doustnym lek może być wchłaniany i metabolizowany w wątrobie, a bardzo niskie stężenia można wykryć we krwi i moczu. Lek wykazuje prawie wyjątkową sterylność jelitową i brak ogólnoustrojowej aktywności przeciwbakteryjnej. NFZ jest dobrze tolerowany, ale sporadycznie występują działania niepożądane, objawiające się zaburzeniami procesu trawienia i ewentualnymi reakcjami alergicznymi, takimi jak wysypki, pokrzywka i zapalenie naczyń (a w rzadkich przypadkach ciężka anafilaksja immunologiczna i wstrząs anafilaktyczny). Nie ma rakotwórczości w transgenicznych modelach mysich mutagenności NFZ.

Myszy leczone NFZ straciły znacznie mniej masy ciała niż te leczone nośnikiem, co oznacza, że NFZ zmniejszał utratę masy ciała u myszy i że NFZ nie wykazywał znaczącej toksyczności. W grupie leczonej NFZ wartości aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej wahały się w granicach normy, a NFZ mógł wywierać swoje działanie przeciwnowotworowe bez znaczącej toksyczności. Ocenę toksyczności przeprowadzono na myszach z modelami A375 i B16-F10, aby potwierdzić bezpieczeństwo NFZ po terapii lekowej, w tym analizę serologiczną, analizę krwi i barwienie H&E. Analiza serologiczna i hematologiczna nie wykazała żadnych zmian patologicznych i nie było znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, nie zaobserwowano żadnych zmian patologicznych w sercu, wątrobie, śledzionie i nerkach po leczeniu NFZ. NFZ wykazał zdolność do hamowania fosforylacji STAT3 poprzez hamowanie kinaz rodziny JAK2 i Tyk2, prowadząc do spadku żywotności komórek szpiczaka. Jednakże, nie było efektu cytotoksycznego na normalne jednojądrzaste komórki krwi obwodowej, co wskazuje na bezpieczeństwo w pewnym stopniu w praktyce klinicznej.

Obecnie zsyntetyzowano nowy niestabilny S-2 fosforan lipoproteiny, NFZ, który po złożeniu w nanocząstki znacznie zwiększa lokalne stężenie leku (240-krotnie), zwiększając lokalny efekt leku i wzmacniając efekt przeciwnowotworowy. NFZ jest wielocelowym lekiem przeciwnowotworowym, który hamuje proliferację komórek, promuje apoptozę i programowaną nekrozę komórek nowotworowych poprzez szlaki IL-6, STAT3, ALDH1, ERG i UPS-21, działa na mikrośrodowisko guza i wzmacnia przeciwnowotworowe efekty limfocytów T i B. Jako lek kombinacyjny, NFZ może wzmacniać efekt radioterapii, terapii celowanej i immunoterapii, a także wykazał oczywiste bezpieczeństwo w eksperymentach in vivo i in vitro, co czyni go potencjalnym lekiem przeciwnowotworowym z obiecującą przyszłością w onkologii klinicznej.

Podsumowanie

Nifuroksazyd (NFZ), pierwotnie stosowany jako antybiotyk jelitowy, został zidentyfikowany jako potężny inhibitor czynnika transkrypcyjnego STAT3, co otworzyło nowe możliwości jego zastosowania w onkologii. NFZ wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe poprzez blokowanie cyklu komórkowego, hamowanie szlaku JAK/STAT3 oraz wpływ na szlak IL-6/JAK/STAT3. Substancja skutecznie hamuje angiogenezę nowotworową i wpływa na komórki macierzyste. NFZ oddziałuje na wiele celów molekularnych, w tym dehydrogenazę aldehydową 1 (ALDH1), ERG oraz proteazę USP-21. Wykazuje synergistyczne działanie w terapiach skojarzonych, a zastosowanie nanotechnologii poprawia jego dystrybucję w guzie. Co istotne, NFZ charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa i brakiem znaczącej toksyczności narządowej, co czyni go obiecującym kandydatem w terapii przeciwnowotworowej.